编者按：近年来，合成致死作为一种独特的精准治疗策略，在治疗领域受到广泛关注。这一策略通过靶向肿瘤特异性基因间依赖关系，为克服治疗耐药性与\"不可成药\"靶点提供了重要突破口。作为全球医药创新的赋能平台，药明康德依托\"一体化、端到端\"的CRDMO赋能体系，持续协助全球合作伙伴推进包括癌症在内的各类疾病创新疗法研发，加速创新成果向临床获益转化。
癌症仍是全球范围内导致死亡的主要原因之一，对人类健康构成严峻的挑战。尽管过去几十年间肿瘤治疗领域取得了显著进步，但治疗耐药性依旧是难以攻克的瓶颈，常导致疗效下降、疾病进展或复发，成为限制患者长期生存的重要障碍。
癌细胞之所以能够在治疗压力下存活，一个重要原因是它们拥有一系列不同路径的防御机制，包括基因突变、代谢重编程、DNA损伤修复增强、抗凋亡通路激活、表观遗传调控改变以及肿瘤微环境重塑等。这些适应性变化在推动耐药性产生的同时，也造就了肿瘤细胞特有的脆弱性，为靶向治疗提供了潜力的切入点。
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“合成致死”正是一类建立在这种脆弱性基础上的精准治疗策略。当癌细胞存在某些遗传缺陷时，它们往往可以依赖另一条通路维持生存。此时，一旦人为抑制这条通路，癌细胞便因双重打击而难以存活；相反，正常细胞由于未携带相同缺陷，受到的影响有限，由此实现高效且强选择性的抗肿瘤作用。
在合成致死领域，最具代表性的案例是使用PARP抑制剂治疗携带
BRCA1/2突变的肿瘤。基于该机制，首款PARP抑制剂Lynparza（olaparib，奥拉帕利）于2014年获批，此后多款作用机制相似的药物也相继上市，在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌等适应症中展现良好的疗效与安全性。这一系列成功案例标志着合成致死从理论研究迈入临床应用，成为精准肿瘤治疗的重要方向。
目前，全球范围内已有数十种基于合成致死机制的候选药物进入临床开发，聚焦于DNA损伤修复（DDR）、RNA剪接以及细胞周期调控等关键生理过程。除PARP外，WRN、ATR和PRMT等同样成为行业聚焦的合成致死靶点。例如，PRMT5抑制剂可选择性杀伤MTAP缺失的肿瘤细胞，而WRN抑制剂则用于治疗具有微卫星不稳定性高（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤。
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SMARCA2/SMARCA4是另一组受到关注的合成致死通路。SMARCA2与SMARCA4是SWI/SNF染色质重塑复合物的核心催化亚基，参与基因表达调控及DNA修复等生物学过程。在约10%的（NSCLC）患者中可检测到
SMARCA4基因突变。由于SMARCA4蛋白缺失或功能丧失，这类SMARCA4缺陷型癌细胞的增殖与存活高度依赖其旁系同源蛋白SMARCA2，使后者成为极具潜力的新型合成致死靶点。
近期，一项研究开发了一种SMARCA2选择性靶向蛋白降解剂。该分子能够特异性降解SMARCA2，而对其旁系同源蛋白SMARCA4无显著影响。在细胞实验中，该分子可在SMARCA4缺陷型肿瘤细胞中诱导合成致死效应，在SMARCA4野生型细胞中则保持良好安全性。
在SMARCA4缺陷动物模型中，无论作为单药还是与靶向治疗/化疗联合使用，该分子均能显著抑制肿瘤生长，甚至诱导肿瘤消退。在临床研究中，该分子可显著降低SMARCA4突变患者外周血单核细胞中SMARCA2蛋白水平，并已观察到初步的临床活性，显示出其潜在的治疗价值。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能。
展望未来，不断涌现的合成致死策略正为攻克耐药难题和挑战“不可成药”靶点带来了崭新机遇。期待这一策略将继续驱动肿瘤治疗的范式演进，推动更多高效、精准的创新疗法从实验室走向临床，最终为更多患者点亮治愈的希望。
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